Nove terapije v SMA. Sčasoma je bolezen mogoče ustaviti

Do pred nekaj leti so lahko bolniki z mišično atrofijo hrbtenice sodelovali le v kliničnih preskušanjih novih zdravil, se ukvarjali s fizikalno terapijo in zdravljenjem za izboljšanje kakovosti življenja - in čakali, da nekdo končno razvije učinkovito terapijo. Dočakali so to: nedavno se razvoj SMA lahko ustavi, ker je na voljo zdravilo, ki upočasni potek bolezni in mnogim pacientom daje upanje za neodvisnost.

Pred kratkim so raziskovalci napovedali, da obstaja učinkovito zdravilo za SMA. Vendar zgodovina zdravljenja mišične atrofije hrbtenice ni dolga - učinkovito zdravilo za bolezen se išče že leta.

SMA je ena redkih bolezni, ki se lahko pojavi pri dojenčkih, vendar je ni mogoče odkriti pri nobenem ultrazvočnem pregledu, ki se naroči nosečnicam med nosečnostjo. V akutni obliki se pokaže v prvih tednih ali mesecih življenja.

Starši opazijo, da se dojenček, ki se je doslej razvijal skladno, nenadoma začne zlahka utrujati, težko sesa in diha, zelo tiho joka ali dejansko zacvili, ker nima moči za kaj drugega. Bolezen se razvije tudi pri starejših otrocih, pa tudi pri mladostnikih in odraslih (in pozneje kot se pojavijo prvi simptomi, navadno so blažji).

Bolniki z mišično atrofijo hrbtenice postopoma izgubljajo sposobnost nadzora nad lastnim telesom, ko njihove mišice postajajo vse šibkejše. Večina jih je čez nekaj časa priklenjena na invalidski voziček in potrebujejo pomoč pri vsaki, tudi najpreprostejši dejavnosti.

Vse te simptome povzroča pomanjkanje proizvodnje SMN beljakovine (odgovorne za pravilno delovanje motoričnih nevronov), ki nastane zaradi napake v genu SMN1, ki se nahaja v 5. kromosomu. Ko je te beljakovine premalo, nevroni odmrejo in mišice začnejo atrofirati, kar vodi do delne ali celo popolne paralize.

Na Poljskem ima eden od 35 ljudi mutacijo gena, ki je odgovoren za kodiranje proteina SMN.Če jo imata oba starša, je tveganje, da bo njihov otrok imel SMA, 25 odstotkov. Ocenjujejo, da se vsako leto pri nas rodi 40 dojenčkov z mišično atrofijo hrbtenice.

Udobje življenja za bolnike s SMA

Simptomi mišične atrofije hrbtenice so znani že stoletja, prvi uradni opis bolezni, ki ga medicina pozna, sega v leto 1891 - takrat je avstrijski nevrolog Guido Werdnig opisal njeno obliko dojenčka. Ker je podoben opis skoraj istočasno napisal še en nevrolog, Nemec Johann Hoffmann, se ta oblika SMA imenuje tudi Werdnig-Hoffmannov sindrom.

Dolga leta ni bilo učinkovitega zdravljenja. Da bi pacientom zagotovili udobje življenja in pri nekaterih oblikah bolezni tudi podaljšali čas, ko so relativno neodvisni, je bilo uvedeno simptomatsko zdravljenje: fizikalna terapija, ortopedsko zdravljenje in dihalna podpora. Dokler je bolnik hodil, je bil cilj terapije čim dlje podaljšati to stanje, izboljšati - z vsakodnevno individualno rehabilitacijo - mišično moč, učinkovitost dihal - in preprečiti kontrakcije sklepov.

Veliko pa je bilo odvisno od bolnikovega stanja in stopnje njegove invalidnosti. Pri ljudeh, katerih bolezen je bila popolnoma imobilizirana, so si prizadevali preprečiti razvoj skolioze, kontraktur in dihalne odpovedi.

Težave pri zdravljenju SMA

Genetska osnova SMA je bila opisana leta 2005 in od takrat delo na zdravilih, ki bi lahko odpravile pomanjkanje beljakovin SMN, poteka s polno hitrostjo. Za zdravljenje mišične atrofije hrbtenice so poskušali več snovi, tako tistih, ki naj bi popravili "napačen" gen, kot tistih, ki bi povečale količino beljakovin SMN.

Kemične spojine, ki so povečale aktivnost gena SMN2 (dvojni gen SMN1, ki prav tako proizvaja SMN beljakovine, vendar v nezadostnih količinah), so že eksperimentirali - rastni hormon, prolaktin, zdravila za zdravljenje raka in zdravila iz razreda zaviralcev histonske deacetilaze so le nekatere od njih.

Raziskovalci so preučevali tudi naravne polifenole (kurkumin, resveratol), aminoglikozide in snovi, ki so v podobnih primerih pomagale pri živalih - natrijev butirat in natrijev fenilbutirat. Pravkar je bilo ugotovljeno, da nekaterim bolnikom pomaga valprojska kislina v kombinaciji z L-karnitinom: na žalost se je izkazalo, da tudi ta snov v večini primerov nima učinkov.

Nekaj ​​upanja je bilo tudi za hormon TRH, ki naj bi preprečil smrt nevronov, in snov, ki se uspešno uporablja za zdravljenje amiotrofične lateralne skleroze - tudi te so se izkazale za sterilne, prav tako inducirane izvorne celice.

Nove perspektive pri zdravljenju SMA

Skoraj 120 let po prvi opisi bolezni se je v predoru pojavila luč: znanstveniki so se začeli spraševati, ali je mogoče spremeniti sklop gena SMN2, da bi kodiral več beljakovin SMN. Med raziskavo so opazili, da imajo takšne lastnosti številne snovi, vključno z aminoglikozidi in antibiotiki iz skupine tetraciklinov.

Leta 2008 se je izkazalo, da je gen SMN2 mogoče spremeniti s pomočjo sintetičnih oligonukleotidov. Pet let kasneje so se začela klinična preskušanja prve zdravilne snovi, ki vsebuje sintetične nukleotide, kar je strokovnjakom vzbudilo veliko upanje.

Kmalu so raziskali tudi druge molekule: branaplam (povečanje ravni beljakovin SMN s spreminjanjem sklopa pre-mRNA gena SMN2, RG7800 (ki je spremenil sklop gena SMN2, tako da so nastale znatne količine manjkajočega beljakovine SMN) in snov, imenovano risdiplam, ki je znatno povečala količino SMN beljakovine v vseh tkivih.

Trenutno je branaplam še v fazi raziskav, medtem ko so rezultati raziskav risdiplama tako obetavni, da je proizvajalec te snovi v ZDA zaprosil za odobritev zdravljenja vseh oblik SMA. V fazi kliničnega preskušanja pa obstajata dve molekuli, ki delujeta za krepitev mišic bolnikov s SMA: reldesemtiv in SRK-015.

Uspeh pri zdravljenju SMA

23. december 2016 je preboj v zdravljenju SMA: na ta dan je proizvajalec zdravila na osnovi sintetičnih nukleotidov dobil odobritev ameriške uprave za prehrano in zdravila (FDA) za uvedbo te snovi za zdravljenje vseh oblik te bolezni v ZDA in državah, ki se neposredno uporabljajo na odločitev FDA.

Evropska komisija je 30. decembra 2017 izdala podobno odločbo o odobritvi zdravila za zdravljenje vseh oblik SMA v državah EU. Prvi poljski bolnik je bil vključen v program drog 27. februarja 2019. Trenutno je, kot poudarja prof. dr hab. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, predstojnica Oddelka za razvojno nevrologijo na Medicinski univerzi v Gdansku, zdravljenje zajema vse poljske bolnike s SMA, ne glede na njihovo starost in vrsto bolezni.

Kaj vemo o tej drogi? To je oligonukleotid, sintetični fragment DNA. Molekula te snovi je tako velika, da ne prehaja skozi krvno-možgansko pregrado, zato je treba zdravilo dajati neposredno v cerebrospinalno tekočino, ki obdaja hrbtenjačo - le s tem načinom uporabe lahko doseže motorične nevrone, ki so del hrbtenjače kabel.

Po dajanju prodre v celično jedro motornih nevronov in spremeni sklop gena SMN2 na tak način, da začne kodirati več kot pred proteinom SMN, "prevzame" funkcijo gena SMN1. Terapija v kombinaciji z vsakodnevno rehabilitacijo zavira napredovanje bolezni in izboljšuje zdravje mnogih bolnikov. A ne vsi: kot je povedal prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, zdravilo ne more obnoviti učinkovitosti tistih ljudi, katerih živčni sistem je poškodovan zaradi napredovanja SMA in ki ne morejo sami premikati mišic.

Vendar pa dajanje zdravila, ko je bolnik še vedno razmeroma sposoben in torej na začetku bolezni, omogoča moduliranje poškodovanega gena do te mere, da prepreči nadaljnje degenerativne spremembe.

Z dajanjem zdravila dojenčkom, preden se pojavijo prvi simptomi, je mogoče preprečiti tudi razvoj najtežje oblike bolezni - SMA01. To je potrdila študija NURTURE, ki se izvaja od leta 2015 in je vključevala novorojenčke z genetsko dokazano mišično atrofijo hrbtenice, ki še niso razvili simptomov bolezni - vsak od 25 otrok v zgodnjem zdravljenju lahko sedi brez podpore, 22 od njih pa lahko samostojno hodi .

Večina teh otrok je te veščine pridobila hkrati z zdravimi otroki. Zato tako zdravniki kot starši otrok z SMA zdaj pozivajo vse novorojenčke, da opravijo presejanje na SMA, zahvaljujoč kateremu bi lahko bolni otroci v prvem tednu življenja prejeli zdravilo.

Priporočen članek:

Priporočen članek:

Od maja 2019 je v ZDA na voljo tudi zdravilna snov za gensko terapijo pri otrocih do 2. leta starosti. Ta snov vsebuje viruse iz družine scAAV9 - po dajanju prodrejo v celice motornih nevronov in v jedro prenašajo sintetično zaporedje DNA, ki ustreza genu SMN1. Kodiranje manjkajoče beljakovine SMN se začne skoraj takoj, njegova raven pa se v naslednjih dneh znatno poveča, zato je to zdravilo še posebej učinkovito pri zdravljenju dojenčkov, saj bolezen razvijajo najhitreje. Zdravilo je mogoče dati samo enkrat, saj po nanosu telo razvije trajno imunost na virus. Ne morejo ga jemati ljudje, imuni na ta virus (ocene kažejo, da je do 50% odraslih imunskih). Trenutno se zdravilo daje intravensko, proizvajalec pa dela na obrazcu, ki ga daje lumbalna punkcija, v Evropski uniji pa poteka postopek odobritve zdravila.