Ponedeljek, 6. maja 2013.- Kritično bolezen, primer hudega akutnega fizičnega stresa, pogosto spremlja hiperkortizolemija, ki je sorazmerna z resnostjo bolezni. To opazovanje so vedno pripisovali aktiviranju hipotalamično-hipofizno-nadledvične osi, ki ga povzroča stres, in proizvodnji kortizola kot odziv na povečanje kortikotropina.
Vendar ta stresni odziv morda ne bo dovolj za izboljšanje evolucije bolnikov z relativno nadledvično insuficienco. Vermes et al. Poročali so le o prehodnem zvišanju ravni kortikotropina med kritično boleznijo, medtem ko so ravni kortizola ostale zvišane. To paradoksalno disociacijo med nivojem kortizola in kortikotropina so opazili tudi v drugih stresnih stanjih.
Poleg alternativnih aktivatorjev proizvodnje kortizola, kot so proinflamatorni citokini, bi lahko bila druga razlaga za povečanje kortizola z zaviranjem kortikotropina manjša razgradnja kortizola.
Glavni načini očistka kortizola so jetra (skozi reduktaze A-obroča ) in ledvice (skozi 11-hidrohidisteroid dehidrogenazo tip 2 , ki kortizol pretvori v kortizon). To razgradnjo kortizola nadomestimo z njegovo regeneracijo iz kortizona preko 11p-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1 (11-HSD1) v jetrih in maščobnem tkivu. Regulacija teh encimov je zapletena.
Po drugi strani bi lahko pri kritično bolnih bolnikih zvišana koncentracija žolčnih kislin v obtoku močno zavirala ekspresijo in aktivnost encimov, ki presnavljajo kortizol.
Avtorji navajajo, da se presnova kortizola med kritičnimi boleznimi zmanjša, kar prispeva k vzdržljivi hiperkortizolemiji, ki daje ugodne povratne informacije o kortikotrofinu.
Za oceno najpomembnejših encimov, ki presnavljajo kortizol, smo pri 158 bolnikih na oddelku za intenzivno nego (ICU) testirali 5 vidikov njihovega metabolizma, ki so jih primerjali s 64 kontrolami:
a) dnevne ravni kortikotropina in kortizola;
b) očistek, presnovo in proizvodnjo kortizola v plazmi med infuzijo devterij, označenih s steroidnimi hormoni kot sledilci;
c) plazemski očistek 100 mg hidrokortizona;
d) ravni presnove kortizola v urinu in
e) ravni mesna RNA (mRNA) in beljakovin v jetrih in maščobnem tkivu.
Ugotovljeno je bilo, da je raven kortizola v obtoku pri bolnikih, sprejetih na oddelek za zdravljenje, višja kot pri kontrolnih skupinah, medtem ko so bile ravni kortikotropina nižje. Pri bolnikih je bila proizvodnja kortizola višja za 83%, zmanjšan očistek> 50% med infuzijo sledilcev in tudi po dajanju 100 mg hidrokortizona.
Vsi ti dejavniki so predstavljali zvišanje ravni kortizola v plazmi za faktor 3, 5 v primerjavi s kontrolo. Spreminjanje očistka kortizola je bilo povezano tudi z nižjim odzivom kortizola na stimulacijo s kortikotropinom. Zmanjšanje presnove kortizola je bilo povezano z zmanjšano inaktivacijo kortizola v jetrih in ledvicah, kar dokazujejo količine kortizola v urinu, kinetični sledilci in ocena vzorcev jetrne biopsije.
V tej študiji so povišane ravni kortizola pri kritično bolnih bolnikih le deloma razložili za 83-odstotno povečanje proizvodnje kortizola v primerjavi s kontrolami. Ker je bila raven kortikotropina v skupini bolnikov paradoksalno nizka, sumimo na obstoj mehanizmov, ki so odvisni od osi hipotalamike-hipofize in nadledvične žleze. Avtorji so potrdili, da je sprememba očistka kortizola prispevala k hiperkortizolemiji, kar je že bilo ugotovljeno v študijah, izvedenih v petdesetih letih pred uvedbo UTI.
Zmanjšanje očistka kortizola je mogoče razložiti z znižanjem ravni reduktaz A-obroča in 11 p-HSD2. V drugih okoliščinah, v katerih je metabolizem kortizola zmanjšan, kot je prirojena pomanjkljivost 11? -HSD2, negativne povratne informacije s osi hipotalamike-hipofize in nadledvične žleze povzročajo kompenzacijsko regulacijo pod izločanjem kortizola z nižjimi nivoji kortikotropina in atrofije adrenokortikalne skupine. Zvišane ravni kortizola in proizvodnja pri bolnikih, zdravljenih z UTI, odražajo prisotnost trajnih dražljajev izločanja kortizola.
Ob prisotnosti nizke ravni kortikotropina bi lahko bila razlaga povečana občutljivost na kortikotropin. Vendar avtorji menijo, da se zdi to med kritično boleznijo nemogoče, glede na to, da odziv kortizola na stimulacijo kortikotropinov ni povečan. Najverjetneje, trdijo, so vpletene tudi druge snovi, kot so nevropeptidi, kateholamini ali citokini, zlasti zato, ker so bile vrednosti citokinov zelo visoke in so bile pozitivno povezane s proizvodnjo kortizola.
Vlogo citokinov potrjuje tudi ugotovitev, da so imeli samo bolniki z izrazitim vnetjem višjo stopnjo produkcije kortizola kot kontrolni, medtem ko je očistek kortizola zmanjšan, ne glede na vnetni status. Avtorji navajajo, da je pri bolnikih z zmanjšanim očistkom kortizola še vedno treba raziskati, ali je adrenokortikalna atrofija povezana s trajnim zmanjšanjem aktivacije kortikotropinskih receptorjev v nadledokortičnih celicah.
Vendar ugotavljajo, da bi ta mehanizem razložil visoko pojavnost nadledvične žilne nestabilnosti pri kirurških bolnikih s podaljšano kritično boleznijo, "kar podpira naše opazovanje, da so imeli pacienti, ki so se vsaj odzvali na stimulacijo kortikotropina, proizvodnjo oz. kljub nižjemu nivoju kortizola v primerjavi z drugimi bolniki nižji očistek kortizola. "
Čeprav vsaka ločena študija kaže na to, potrjevanje ugotovitev z uporabo več pristopov pomaga pri sklepanju. Izločanje kortizola z urinom je bilo pri kritično bolnih bolnikih zvišano, vendar so bile koncentracije presnovka kortizola normalne ali nizke, kljub povečani proizvodnji kortizola; Ta vzorec se precej razlikuje od vzorca Cushingovega sindroma.
Pri kritično bolnih bolnikih količina presnovkov kortizola v urinu kaže na manjšo aktivnost reduktaz A-obroča in neto zatiranje prehoda od kortizola do kortizona. To razlago so potrdili nizka raven mRNA in beljakovin ter nizka aktivnost reduktaz A-obroča v vzorcih biopsije jeter.
Avtorji obžalujejo, da niso imeli vzorcev ledvic, s katerimi bi lahko ovrednotili raven 11a -HSD2, toda pri kritično bolnih bolnikih je študija s stabilnimi izotopi pokazala spremembo proizvodnje kortizona, kar kaže, da je bila aktivnost 11? -HSD2 zatirano
Po drugi strani se aktivnost beljakovin 11-HSD1 in encima v biopsijskih vzorcih ter tvorba kortizola D3 in vivo nista spremenila, zato je nemogoče, da bi bila spremenjena regeneracija kortizola iz Kortizon predstavlja določeno vlogo pri bolnikih. "Čeprav bi teoretično hipoperfuzija organov, ki presnavljajo kortizol, lahko zmanjšala razgradnjo kortizola, " pravijo avtorji, "ta dejavnik ne pojasnjuje naših ugotovitev.
V nasprotju s tem so žolčne kisline znane kot konkurenčni zaviralci in zaviralci prepisovanja encimov, ki presnavljajo kortizol. Ta opažanja pri bolnikih in živalih s holestazo razlagajo zaviranje presnove glukokortikoidov z žolčnimi kislinami.
Negativna korelacija med izražanjem in aktivnostjo reduktaze A-obroča in kroženjem žolčne kisline kaže, da lahko pri kritično bolnih visokih koncentracijah žolčnih kislin zmanjša metabolizem kortizola, hipotezo, ki jo mora še potrditi druge preiskave. "
Med omejitvami študije omenjajo:
Prvič, bilo bi idealno dokumentirati vse spremembe v posamezni populaciji bolnikov, kar ni bilo mogoče, deloma tudi iz etičnih razlogov. Vendar pa trdijo, da so primerjali 5 skupin bolnikov in rezultati vseh raziskav so potrdili njihovo hipotezo o zmanjšanju razgradnje kortizola.
Drugič, vzorci biopsije so bili dobljeni pri obdukcijah, kar bi lahko povzročilo napake. Vendar pa pravijo, zmanjšan očistek kortizola so opazili tudi pri bolnikih, ki so preživeli.
Te ugotovitve imajo klinične posledice.
"Naši podatki kažejo, da nizek odziv kortizola na stimulacijo kortikotropina ne odraža nujno nadledvične insuficience."
Obstoj hiperkortizolemije med kritično boleznijo, ki izhaja iz zmanjšanja razgradnje kortizola, "spreminja naše znanje o stresnem odzivu."
Spodnja inaktivacija kortizola je lahko pomembna ne le za povečanje njegove ravni kroženja, ampak tudi za povečanje ravni kortizola in aktivnosti v vitalnih tkivih, ki izražajo zaviralne encime. Toda v praksi podatki kažejo, da so "stresni odmerki" hidrokortizona (200 mg / dan), ki se uporabljajo za nadomeščanje proizvodnje kortizola pri kritično bolnih bolnikih s sumom na nadledvično insuficienco, na minus 3-krat višji.
In končno, pravijo, "naši podatki kažejo, da nizek odziv kortizola na stimulacijo kortikotropina ne odraža nujno nadledvične insuficience, saj proizvodnja kortizola pri kritično bolnih bolnikih ni subnormalna in zaviranje očistka kortizola ohranja hiperkortizolemijo. "Zato lahko naši rezultati pomagajo razložiti, zakaj preizkušanja, ki preučujejo učinek vsakodnevnega dajanja 200 mg hidrokortizona pri bolnikih s sepso (temeljijo na nizkem odzivu kortizola na stimulacijo kortikotropina) dalo je nasprotujoče si rezultate. "
Na koncu avtorji sklepajo, da je pri kritično bolnih bolnikih, sprejetih na ICU, nenormalno raven kortizola v krvi mogoče razložiti z zmanjšanjem njihovega metabolizma. Ta ugotovitev ima potencialne posledice za diagnozo nadledvične insuficience in njeno zdravljenje pri bolnikih, ki so bili sprejeti na oddelek zdravja.
Vir:
Oznake:
Regeneracija Drugačen Spolnost
Vendar ta stresni odziv morda ne bo dovolj za izboljšanje evolucije bolnikov z relativno nadledvično insuficienco. Vermes et al. Poročali so le o prehodnem zvišanju ravni kortikotropina med kritično boleznijo, medtem ko so ravni kortizola ostale zvišane. To paradoksalno disociacijo med nivojem kortizola in kortikotropina so opazili tudi v drugih stresnih stanjih.
Poleg alternativnih aktivatorjev proizvodnje kortizola, kot so proinflamatorni citokini, bi lahko bila druga razlaga za povečanje kortizola z zaviranjem kortikotropina manjša razgradnja kortizola.
Glavni načini očistka kortizola so jetra (skozi reduktaze A-obroča ) in ledvice (skozi 11-hidrohidisteroid dehidrogenazo tip 2 , ki kortizol pretvori v kortizon). To razgradnjo kortizola nadomestimo z njegovo regeneracijo iz kortizona preko 11p-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1 (11-HSD1) v jetrih in maščobnem tkivu. Regulacija teh encimov je zapletena.
Po drugi strani bi lahko pri kritično bolnih bolnikih zvišana koncentracija žolčnih kislin v obtoku močno zavirala ekspresijo in aktivnost encimov, ki presnavljajo kortizol.
Avtorji navajajo, da se presnova kortizola med kritičnimi boleznimi zmanjša, kar prispeva k vzdržljivi hiperkortizolemiji, ki daje ugodne povratne informacije o kortikotrofinu.
Metode
Za oceno najpomembnejših encimov, ki presnavljajo kortizol, smo pri 158 bolnikih na oddelku za intenzivno nego (ICU) testirali 5 vidikov njihovega metabolizma, ki so jih primerjali s 64 kontrolami:
a) dnevne ravni kortikotropina in kortizola;
b) očistek, presnovo in proizvodnjo kortizola v plazmi med infuzijo devterij, označenih s steroidnimi hormoni kot sledilci;
c) plazemski očistek 100 mg hidrokortizona;
d) ravni presnove kortizola v urinu in
e) ravni mesna RNA (mRNA) in beljakovin v jetrih in maščobnem tkivu.
Rezultati
Ugotovljeno je bilo, da je raven kortizola v obtoku pri bolnikih, sprejetih na oddelek za zdravljenje, višja kot pri kontrolnih skupinah, medtem ko so bile ravni kortikotropina nižje. Pri bolnikih je bila proizvodnja kortizola višja za 83%, zmanjšan očistek> 50% med infuzijo sledilcev in tudi po dajanju 100 mg hidrokortizona.
Vsi ti dejavniki so predstavljali zvišanje ravni kortizola v plazmi za faktor 3, 5 v primerjavi s kontrolo. Spreminjanje očistka kortizola je bilo povezano tudi z nižjim odzivom kortizola na stimulacijo s kortikotropinom. Zmanjšanje presnove kortizola je bilo povezano z zmanjšano inaktivacijo kortizola v jetrih in ledvicah, kar dokazujejo količine kortizola v urinu, kinetični sledilci in ocena vzorcev jetrne biopsije.
Pripombe
V tej študiji so povišane ravni kortizola pri kritično bolnih bolnikih le deloma razložili za 83-odstotno povečanje proizvodnje kortizola v primerjavi s kontrolami. Ker je bila raven kortikotropina v skupini bolnikov paradoksalno nizka, sumimo na obstoj mehanizmov, ki so odvisni od osi hipotalamike-hipofize in nadledvične žleze. Avtorji so potrdili, da je sprememba očistka kortizola prispevala k hiperkortizolemiji, kar je že bilo ugotovljeno v študijah, izvedenih v petdesetih letih pred uvedbo UTI.
Zmanjšanje očistka kortizola je mogoče razložiti z znižanjem ravni reduktaz A-obroča in 11 p-HSD2. V drugih okoliščinah, v katerih je metabolizem kortizola zmanjšan, kot je prirojena pomanjkljivost 11? -HSD2, negativne povratne informacije s osi hipotalamike-hipofize in nadledvične žleze povzročajo kompenzacijsko regulacijo pod izločanjem kortizola z nižjimi nivoji kortikotropina in atrofije adrenokortikalne skupine. Zvišane ravni kortizola in proizvodnja pri bolnikih, zdravljenih z UTI, odražajo prisotnost trajnih dražljajev izločanja kortizola.
Ob prisotnosti nizke ravni kortikotropina bi lahko bila razlaga povečana občutljivost na kortikotropin. Vendar avtorji menijo, da se zdi to med kritično boleznijo nemogoče, glede na to, da odziv kortizola na stimulacijo kortikotropinov ni povečan. Najverjetneje, trdijo, so vpletene tudi druge snovi, kot so nevropeptidi, kateholamini ali citokini, zlasti zato, ker so bile vrednosti citokinov zelo visoke in so bile pozitivno povezane s proizvodnjo kortizola.
Vlogo citokinov potrjuje tudi ugotovitev, da so imeli samo bolniki z izrazitim vnetjem višjo stopnjo produkcije kortizola kot kontrolni, medtem ko je očistek kortizola zmanjšan, ne glede na vnetni status. Avtorji navajajo, da je pri bolnikih z zmanjšanim očistkom kortizola še vedno treba raziskati, ali je adrenokortikalna atrofija povezana s trajnim zmanjšanjem aktivacije kortikotropinskih receptorjev v nadledokortičnih celicah.
Vendar ugotavljajo, da bi ta mehanizem razložil visoko pojavnost nadledvične žilne nestabilnosti pri kirurških bolnikih s podaljšano kritično boleznijo, "kar podpira naše opazovanje, da so imeli pacienti, ki so se vsaj odzvali na stimulacijo kortikotropina, proizvodnjo oz. kljub nižjemu nivoju kortizola v primerjavi z drugimi bolniki nižji očistek kortizola. "
Čeprav vsaka ločena študija kaže na to, potrjevanje ugotovitev z uporabo več pristopov pomaga pri sklepanju. Izločanje kortizola z urinom je bilo pri kritično bolnih bolnikih zvišano, vendar so bile koncentracije presnovka kortizola normalne ali nizke, kljub povečani proizvodnji kortizola; Ta vzorec se precej razlikuje od vzorca Cushingovega sindroma.
Pri kritično bolnih bolnikih količina presnovkov kortizola v urinu kaže na manjšo aktivnost reduktaz A-obroča in neto zatiranje prehoda od kortizola do kortizona. To razlago so potrdili nizka raven mRNA in beljakovin ter nizka aktivnost reduktaz A-obroča v vzorcih biopsije jeter.
Avtorji obžalujejo, da niso imeli vzorcev ledvic, s katerimi bi lahko ovrednotili raven 11a -HSD2, toda pri kritično bolnih bolnikih je študija s stabilnimi izotopi pokazala spremembo proizvodnje kortizona, kar kaže, da je bila aktivnost 11? -HSD2 zatirano
Po drugi strani se aktivnost beljakovin 11-HSD1 in encima v biopsijskih vzorcih ter tvorba kortizola D3 in vivo nista spremenila, zato je nemogoče, da bi bila spremenjena regeneracija kortizola iz Kortizon predstavlja določeno vlogo pri bolnikih. "Čeprav bi teoretično hipoperfuzija organov, ki presnavljajo kortizol, lahko zmanjšala razgradnjo kortizola, " pravijo avtorji, "ta dejavnik ne pojasnjuje naših ugotovitev.
V nasprotju s tem so žolčne kisline znane kot konkurenčni zaviralci in zaviralci prepisovanja encimov, ki presnavljajo kortizol. Ta opažanja pri bolnikih in živalih s holestazo razlagajo zaviranje presnove glukokortikoidov z žolčnimi kislinami.
Negativna korelacija med izražanjem in aktivnostjo reduktaze A-obroča in kroženjem žolčne kisline kaže, da lahko pri kritično bolnih visokih koncentracijah žolčnih kislin zmanjša metabolizem kortizola, hipotezo, ki jo mora še potrditi druge preiskave. "
Med omejitvami študije omenjajo:
Prvič, bilo bi idealno dokumentirati vse spremembe v posamezni populaciji bolnikov, kar ni bilo mogoče, deloma tudi iz etičnih razlogov. Vendar pa trdijo, da so primerjali 5 skupin bolnikov in rezultati vseh raziskav so potrdili njihovo hipotezo o zmanjšanju razgradnje kortizola.
Drugič, vzorci biopsije so bili dobljeni pri obdukcijah, kar bi lahko povzročilo napake. Vendar pa pravijo, zmanjšan očistek kortizola so opazili tudi pri bolnikih, ki so preživeli.
Te ugotovitve imajo klinične posledice.
"Naši podatki kažejo, da nizek odziv kortizola na stimulacijo kortikotropina ne odraža nujno nadledvične insuficience."
Obstoj hiperkortizolemije med kritično boleznijo, ki izhaja iz zmanjšanja razgradnje kortizola, "spreminja naše znanje o stresnem odzivu."
Spodnja inaktivacija kortizola je lahko pomembna ne le za povečanje njegove ravni kroženja, ampak tudi za povečanje ravni kortizola in aktivnosti v vitalnih tkivih, ki izražajo zaviralne encime. Toda v praksi podatki kažejo, da so "stresni odmerki" hidrokortizona (200 mg / dan), ki se uporabljajo za nadomeščanje proizvodnje kortizola pri kritično bolnih bolnikih s sumom na nadledvično insuficienco, na minus 3-krat višji.
In končno, pravijo, "naši podatki kažejo, da nizek odziv kortizola na stimulacijo kortikotropina ne odraža nujno nadledvične insuficience, saj proizvodnja kortizola pri kritično bolnih bolnikih ni subnormalna in zaviranje očistka kortizola ohranja hiperkortizolemijo. "Zato lahko naši rezultati pomagajo razložiti, zakaj preizkušanja, ki preučujejo učinek vsakodnevnega dajanja 200 mg hidrokortizona pri bolnikih s sepso (temeljijo na nizkem odzivu kortizola na stimulacijo kortikotropina) dalo je nasprotujoče si rezultate. "
Na koncu avtorji sklepajo, da je pri kritično bolnih bolnikih, sprejetih na ICU, nenormalno raven kortizola v krvi mogoče razložiti z zmanjšanjem njihovega metabolizma. Ta ugotovitev ima potencialne posledice za diagnozo nadledvične insuficience in njeno zdravljenje pri bolnikih, ki so bili sprejeti na oddelek zdravja.
Vir:
--przyczyny-objawy-i-leczenie.jpg)
