Downov sindrom - vzroki, potek, diagnostika

Downov sindrom ni bolezen, temveč genska napaka, ki jo povzroči dodaten kromosom 21. Ni znano, zakaj se ti kromosomi ne ločijo, ko se celice delijo pri nekaterih plodovih. Kaj je genetska osnova Downovega sindroma? Ali lahko skupina nastopa v družini? Katere so pogoste zdravstvene težave bolnikov s tem stanjem?

Downov sindrom je genetska motnja, ki spada v skupino aneuploidije. Aneuploidija je neobičajno število kopij kromosomov, ki vsebujejo genski material.

Pri Downovem sindromu imamo opravka s trojno kopijo 21. kromosoma, namesto z dvojno. Prekomerna količina genskega materiala, ki se nahaja na tem kromosomu, je vzrok za značilnosti tega sindroma. Pripadajo jim:

• tipične spremembe videza
• zniževanje količnika inteligence
• veliko spremljajočih napak

Današnji medicinski napredek omogoča zdravljenje najresnejših učinkov Downovega sindroma. Posledično se je pričakovana življenjska doba bolnikov pod ustrezno oskrbo podaljšala na približno 50-60 let.

Kazalo

1. Genetsko ozadje Downovega sindroma
2. Kakšno tveganje ima Downov sindrom?
3. Značilnosti Downovega sindroma. Potek bolezni
4. Zdravstvena oskrba bolnika z Downovim sindromom
5. Diagnostika Downovega sindroma

Genetsko ozadje Downovega sindroma

Preden spoznamo naravo motenj, na katerih temelji Downov sindrom, je pomembno razumeti nekaj osnovnih pojmov v genetiki. Vsaka celica v našem telesu vsebuje genski material - kodo, v katero so zapisane vse naše lastnosti.

Preberite tudi: Genetik - kaj počne in kako izgleda obisk pri genetiku?

Kemično so geni shranjeni v obliki dvojne verige DNA. Ta nit je zelo dolga in njen razpored v celičnem jedru ni naključen. Posebni proteini, imenovani histoni, nadzirajo tesno zvijanje DNK. Tako zapakirane pramene tvorijo kromosome.

Pravilno ima vsaka celica 23 parov kromosomov. Imamo en kromosom iz vsakega para, ki smo ga podedovali po materi in očetu. Zadnji, 23. par je tako imenovani spolni kromosomi - XX za ženske ali XY za moške.

Komplet kromosomov v dani celici se imenuje kariotip. Shematski prikaz običajnega človeškega kariotipa je 46, XX ali 46, XY. Vključuje 23 parov vseh kromosomov (skupaj 46), ob upoštevanju vrste spolnih kromosomov (XX ali XY).

Downov sindrom spada v skupino numeričnih kromosomskih nepravilnosti, imenovanih aneuploidija. Najpogostejša oblika aneuploidije je trisomija, to je prisotnost treh kopij danega kromosoma (v normalni celici bi morali biti le dve kopiji).

Dodatni genski material povzroči zelo resne motnje - le nekateri otroci s trisomijo se lahko rodijo živi. Najpogostejša je trisomija 21. kromosoma ali Downov sindrom.

Kariotip otroka z Downovim sindromom shematsko zapišemo kot:

• 47, XX, + 21 (deklice)
• 47, XY, + 21 (dečki)

Otroci s trisomijo 18 (Edwardsov sindrom) ali 13 (Patauov sindrom) se rodijo veliko manj pogosto.

Možna je tudi trisomija spolnih kromosomov.

Trisomija drugih kromosomov je smrtna značilnost - otrok s takšno okvaro nima možnosti, da bi se rodil.

Od kod torej odvečni kromosom pri bolnikih z Downovim sindromom?

Najpogosteje je posledica njihove nepravilne ločitve med oblikovanjem spolnih celic otrokovih staršev.

Pravilno morata semenčica in jajčece vsebovati samo eno kopijo vsakega kromosoma - tako da, ko se združita, nastane celotna celica (23 parov).

Na žalost se med ločevanjem kromosomov morda ne ločijo - takrat otrok prejme dva kromosoma od enega od staršev in en kromosom od drugega. Tako nastane trisomija.

Zanimivo je, da dodaten kromosom prihaja od matere v kar 80% primerov - čeprav vzrok tega pojava še ni razjasnjen.

Lahko se zgodi tudi, da bo kljub normalni celični delitvi staršev prišlo do trisomije 21. kromosoma.

Primarna celica, iz katere izhajajo hčerinske celice, ki tvorijo celoten organizem, ima ustrezno število kromosomov. Na žalost, ko se razdeli, gre narobe in nekatere njegove hčerinske celice vsebujejo dodatno kopijo kromosoma. Drugi pa imajo pravi genski material.

En organizem je nato sestavljen iz dveh vrst celičnih linij. Tej situaciji pravimo mozaicizem.

Dejstvo, da so nekatere celice v telesu povsem normalne, v mnogih primerih določa nekoliko blažji potek bolezni, manj intelektualne okvare in boljšo prognozo bolnikov.

Zadnji mehanizem trisomije 21. kromosoma je v korenu tako imenovane družinski Downov sindrom (2-4% primerov). Ta mehanizem se imenuje translokacija, to je prenos fragmenta genskega materiala iz enega kromosoma v drugega.

Translokacija je lahko asimptomatska in se lahko pojavi pri popolnoma zdravi osebi. Nato temu rečemo uravnotežena translokacija. Med tvorbo zarodne celice pa se nanjo lahko prenese dvojna kopija genskega materiala - tako premeščeni kot običajni kromosom 21.

Uravnotežena premestitev je lahko družinska lastnost. Njegova prisotnost povečuje tveganje za Downov sindrom pri potomcih. Ocena odstotka se giblje med 2-100% in je odvisna od vrste translokacije, ki jo določimo z ustreznim genetskim testiranjem.

Preberite tudi: Genetske bolezni: vzroki, dedovanje in diagnoza

Kakšno tveganje ima Downov sindrom?

Downov sindrom je najpogostejša kromosomska nepravilnost. Incidenca trisomije kromosoma 21 je ocenjena na 1/700 - 1/900 živorojenih dojenčkov.

Drugi trisomi so redkejši - Edwardsov sindrom (trisomija 18) se pojavlja s frekvenco 1/3500, Patauov sindrom (trisomija 13) - 1/5000.

Vsi dojenčki z Downovim sindromom nimajo možnosti, da bi se rodili živi - več kot polovica nosečnosti trisomije 21 se konča s spontanim splavom.

Najpomembnejši ugotovljeni dejavnik, ki vpliva na tveganje za nastanek bolezni, je starost matere. Med ženskami, starimi 20 let, je tveganje za otroka z Downovim sindromom 0,067%. Pri ženskah v 40-ih je tveganje pri 1% 15-krat večje.

Preberite tudi: Nosečnost po 40. poznem materinstvu ima svoje prednosti in slabosti

Starši otrok z Downovim sindromom ponavadi želijo vedeti, kako se bodo njihovi potomci ponovili.

Za njegovo oceno je treba opraviti genetski test - kariotip, ki bo določil vzrok za kromosomske nepravilnosti pri otroku.

Če gre za pomanjkanje ločitve starševskih kromosomov, kar ima za posledico trisomijo 21, je tveganje razmeroma majhno - približno 1%.

Ocena tveganja je drugačna, če pride do uravnotežene premestitve pri enem od staršev. Nato je odvisno od tega, kam je bil genski material prenesen (premeščen).

Nekatere vrste translokacij dajejo 100-odstotno gotovost, da se bo pri naslednjih potomcih razvil Downov sindrom (tako imenovana translokacija 21/21).Ne glede na genetske dejavnike tveganja se verjetnost za nastanek bolezni vedno poveča s starostjo matere.

Značilnosti Downovega sindroma. Potek bolezni

Downov sindrom je povezan s prisotnostjo značilnih kliničnih simptomov, značilnostmi videza bolnika in možnimi motnjami v različnih organih. Nekateri nimajo resnih posledic, drugi pa lahko resnično ogrozijo zdravje in življenje. Vpliv bolezni na delovanje telesa je naslednji:

• Značilnosti dismorfije

Značilnosti dismorfije so značilne spremembe v videzu telesa, skozi katere je možna klinična diagnoza Downovega sindroma, še preden se opravi genetsko testiranje. Niso nevarni in so le kozmetična napaka. Večina jih prizadene predel obraza, pa tudi roke in noge.

Treba je poudariti, da patognomonska značilnost Downovega sindroma ni. To pomeni, da se nobena od njih ne pojavi samo pri tej bolezni. Poleg tega se zgodi, da se posamezne dismorfične značilnosti pojavijo pri popolnoma zdravih ljudeh.

Tipične spremembe v videzu bolnikov z Downovim sindromom vključujejo:

• mongoloidna poravnava oči
• sploščenost nosu in obraza
• povečanje jezika
• zmanjšanje brade
• nizka ušesna garnitura
• enojna palmarna brazda
• skrajšanje prstov

in še veliko več.

• Psihomotorični razvoj

Razvoj otroka z Downovim sindromom je upočasnjen - otrok kasneje začne sedeti, plaziti, vstajati in hoditi. Tipična značilnost novorojenčkov s tem stanjem je hipotenzija - znatno zmanjšanje mišičnega tonusa.

Kasneje mobilnost običajno doseže dokaj dobro raven. Bolniki imajo navadno težave z govorom - bolj lahko razumejo kot govorijo. Običajno uporabljajo preproste besedne zveze, govorijo nejasno in nekateri to sposobnost popolnoma izgubijo.

• Intelektualna okvara

Downov sindrom je eden najpogostejših vzrokov za zmerno motnjo v duševnem razvoju. Nizka inteligenca vpliva na vse bolnike, čeprav v različni meri. Najpogosteje pa inteligenčni kvocient ne presega 50. Nižja stopnja invalidnosti se običajno pojavi v primerih mozaicizma - ko imajo le nekatere telesne celice nenormalen genski material.

• Kardiovaskularni sistem

Najresnejši zapleti Downovega sindroma so prirojene srčne napake. Do nedavnega so bili glavni vzrok zgodnje umrljivosti bolnikov. Trenutno je zaradi razvoja otroške srčne kirurgije veliko od njih mogoče hitro in učinkovito operirati.

Ocenjuje se, da ima približno 40% bolnikov z Downovim sindromom spremljajočo srčno napako. Najpogostejše so napake, povezane z motnjami pri razvoju predelnih sten, ki ločujejo srčne votline:

• skupni atrioventrikularni kanal
• napaka v interventrikularnem septumu

Zdravljenje resnih srčnih napak pogosto vključuje več korakov in zahteva več operacij.

Downov sindrom pa je povezan z manjšim tveganjem za razvoj arterijske hipertenzije, vendar vzroki tega pojava še niso popolnoma razumljeni.

• Prebavni trakt

Prirojene okvare prebavil so drugi najpogostejši vzrok kirurških posegov pri otrocih z Downovim sindromom. Najpogostejši med njimi so:

• atrezija anusa ali dvanajstnika
• hipertrofična stenoza pilorusa
• Hirschprungova bolezen, povezana z nerazvitostjo živčnih pleksusov v črevesni steni

Poleg prirojenih napak obstaja tudi večja verjetnost drugih bolezni prebavil:

• Celiakija
• gastroezofagealni refluks

Zgodnji začetek refluksa lahko oteži hranjenje otroka in počasno pridobivanje telesne teže.

• Organi vida in sluha

Očesne motnje lahko prizadenejo različne strukture zrkla:

• leče (prirojena mrena)
• roženica (keratokonus)
• očesno-gibalne mišice (strabizem)

Ljudje z Downovim sindromom imajo pogosto tudi težave s sluhom: mnogi s starostjo doživljajo postopno izgubo sluha.

Druga pogosta pritožba je oblika kroničnega lepila ušesnega vnetja srednjega ušesa.

• Rak

Downov sindrom je povezan s povečanim tveganjem za otroške levkemije (AML, ALL).

• Nevrološke motnje

Najpogostejša disfunkcija živčnega sistema pri bolnikih z Downovim sindromom je zmanjšana intelektualna zmogljivost.

Prav tako imajo večje tveganje za razvoj epilepsije (tako v otroštvu kot v odrasli dobi).

Nevrološki status bolnikov, starejših od 40 let, se pogosto poslabša zaradi velike razširjenosti prezgodnje demence.

Po drugi strani pa so psihosocialni razvoj bolnikov, sposobnost vzpostavljanja odnosov in čustvena zrelost običajno dobri.

• Hormonske motnje

Najpogostejši endokrini problem je hipotiroidizem (20-40% bolnikov).

• Imunski sistem

Funkcije imunskega sistema bolnikov z Downovim sindromom so zmanjšane, kar ima za posledico visoko dovzetnost za različne vrste okužb (najpogosteje dihal, prebavil in ustne votline).

Opazili so tudi povečano težnjo k razvoju avtoimunskih bolezni (npr. Avtoimunski tiroiditis, celiakija).

• Razmnoževalni sistem

Downov sindrom povzroča zamudo v puberteti. Večina moških, prizadetih zaradi tega stanja, je neplodnih, čeprav so v znanstveni literaturi poročali o posameznih primerih rojstva otrok.

Reproduktivne funkcije žensk so manj pogosto motene - ocenjuje se, da 30-50% bolnic ohrani plodnost.

Bolniki z mozaično različico Downovega sindroma imajo večje možnosti, da ohranijo svoj reproduktivni potencial.

PREBERITE ŠE: POMOČI ROJSTVA PRI OTROKIH - najpogostejše razvojne napake pri otrocih

Zdravstvena oskrba bolnika z Downovim sindromom

Organizacija zdravstvene oskrbe bolnika z Downovim sindromom se spreminja skupaj s potekom njegovega življenja.

Postnatalno obdobje mora biti usmerjeno v iskanje in možno zdravljenje resnih prirojenih napak (srce, prebavila). V celotnem otroštvu mora bolnik redno opravljati oftalmološke in ORL preglede.

Zaradi povečane dovzetnosti za okužbe je zelo pomembno upoštevati priporočila glede preventivnega cepljenja. Trenutno velja, da je treba otroke z Downovim sindromom cepiti (razen če obstajajo izjemne kontraindikacije) v skladu s splošno sprejetim načrtom cepljenja.

Preostale dejavnosti so običajno usmerjene v preprečevanje in zdravljenje najpogostejših motenj, povezanih z Downovim sindromom. Sem spadajo redni testi ravni ščitničnih hormonov in krvne slike, preprečevanje debelosti in zobna profilaksa.

Prav tako je zelo pomembno, da otrokovim staršem svetujemo o psihosocialnih, razvojnih in izobraževalnih vprašanjih.

Diagnostika Downovega sindroma

• Prenatalno testiranje

Dandanes je večina primerov Downovega sindroma diagnosticirana še pred rojstvom otroka, zahvaljujoč razširjeni prenatalni diagnozi.

Presejalni testi za genetske bolezni vključujejo ultrazvok in biokemični markerji - snovi, katerih nenormalne koncentracije lahko kažejo na resne malformacije ploda.

Nenormalni rezultat presejalnih testov ni nikoli osnova za diagnosticiranje bolezni, temveč le indikacija za dodatne diagnostične teste. Vsak od njih tvega lažno pozitiven rezultat - torej dokazovanje prisotnosti bolezni pri popolnoma zdravem plodu. Najpomembnejši neinvazivni testi, opravljeni med nosečnostjo, vključujejo:

• test nuhalne prosojnosti (NT), opravljen med ultrazvočnim pregledom v 11-13 tednih nosečnosti. Zadebelitev prostora med kožo in hrbtenico ploda okoli zatilja je lahko eden od znakov Downovega sindroma, lahko pa spremlja tudi druge genetske bolezni, prirojene okvare ali okužbe. Povečana nuhalna prosojnost je prepoznana tudi pri zdravih plodovih.
• ocena plodove morfologije pri ultrazvoku ploda. Poleg merjenja nuhalne prosojnosti zdravnik pri presejalnih ultrazvočnih preiskavah išče še dodatne lastnosti, ki lahko kažejo na genetske okvare. Oceni se videz rok in nog, nosne kosti in razvoj notranjih organov. Dismorfične značilnosti Downovega sindroma so lahko na žalost na ultrazvoku nevidne.
• merjenje biokemijskih markerjev, vključno s koncentracijo beljakovin PAPPA (v prvem trimesečju) in tako imenovano trojni test (po 14. tednu nosečnosti). Trojni test vključuje določanje prostega estriola, človeškega horionskega gonadotropina (beta-hCG) in alfa-fetoproteina (AFP). V tako imenovanem Poleg tega štirinostni test meri raven inhibina A. Na povečano verjetnost Downovega sindroma kažejo povišane ravni beta-hCG in inhibina A ter znižane ravni drugih markerjev. Nenormalne ravni markerjev niso značilne za Downov sindrom - tako kot povečana prosojnost materničnega vratu lahko spremljajo tudi druge bolezni.

Preberite tudi: Dvojni test v nosečnosti - PAPP-A in beta hCG. Standardi in rezultati

• prosta plodna DNA (cffDNA, NIPT test), ki je preiskava plodove DNA v materinem krvnem obtoku. Je ena najsodobnejših metod neinvazivne prenatalne diagnoze. Test je zelo občutljiv, vendar ne smemo pozabiti, da ga je treba obravnavati kot presejalni test. Omogoča prepoznavanje povečanega tveganja za Downov sindrom, vendar ne predstavlja razlogov za potrditev bolezni.

Rezultate vseh zgornjih testov je treba vedno razlagati skupaj - kombinacija več vrst presejalnih testov daje večjo možnost, da se izognemo diagnostičnim napakam.

Če prenatalni testi kažejo na tveganje za bolezen, se staršem ponudi podaljšanje diagnoze in izvajanje invazivnih testov.

Drug pokazatelj njihove uspešnosti je lahko starost matere, starejše od 35 let. Najpogosteje uporabljene invazivne diagnostične metode so:

• amniocenteza - zbiranje majhne količine amnijske tekočine s posebno iglo
• vzorčenje horionskih resic - odvzem majhnega vzorca iz posteljice

Tako pridobljen material je predmet genetskega testiranja. Invazivni testi so veliko bolj natančni in omogočajo potrditev diagnoze - po drugi strani pa jim grozi zaplet, vključno s splavom.

• Postnatalna diagnoza

Potrditev Downovega sindroma zahteva genetski test za določitev otrokovega kariotipa. Njeno ravnanje je pomembno tudi z vidika ocene tveganja ponovitve v družini.

Če se z genskim testiranjem zazna translokacija, se lahko testirajo tudi otrokovi starši. Nato lahko preverite, ali je bila premestitev podedovana od njih - v takšnih razmerah je tveganje za Downov sindrom pri naslednjih otrocih večje.

Potrditev Downovega sindroma je tudi indikacija za nadaljnje diagnostične korake - na primer ehokardiografija za izključitev srčne napake.

Bibliografija:

1. "Pediatrija" W.Kawalec, R.Grenda, H.Ziółkowska, ur. 1, PZWL, Varšava 2013
2. "Medicinska genetika" E. Tobias, M.Connor, M.Smith, ur. A. Latos-Bieleńska, PZWL, Varšava 2013
3. "Vloga družinskega zdravnika v oskrbi otrok z Downovim sindromom" C. Bunt, S. Bunt, Am Fam Physician. 2014, 15. december; 90 (12): 851-858, spletni dostop
4. "Downov sindrom: vpogled v bolezen" Journal of Biomedical Science, Asim et al. 2015, spletni dostop

O avtorju

Krzysztof Białoży Študent medicine na Collegium Medicum v Krakovu, počasi vstopa v svet stalnih izzivov zdravnikovega dela. Zanimajo jo predvsem ginekologija in porodništvo, pediatrija in medicina življenjskega sloga. Ljubiteljica tujih jezikov, potovanj in planinarjenja.

Preberite več člankov tega avtorja