Fenilketonurija - ali je bolezen odvisna od genske mutacije?

Lepo pozdravljam! Sem mati 6-letnice, ki trpi za fenilketonurijo. Po dolgem boju smo končno dobili genetski test in zato imam vprašanje. Po drugih testih (ker je prvi zaznal le eno mutacijo R408W) je bil pri mojem otroku ugotovljena še ena mutacija Q226X, ki je opisana v bazi podatkov WWW.PAHDB, vendar podatki o kliničnem pomenu niso pomembni, zato trenutno ni mogoče predstaviti korelacije gen fenilotipa. Zato se postavlja vprašanje, kakšno obliko fenilketonurrija ima moj sin, saj so rezultati koncentracije fenilalanina brez prehrane minimalno povišani.

Pozdravljena gospa!

Na žalost pri večini genskih bolezni ni mogoče vzpostaviti absolutne korelacije med genotipom in fenotipom, torej zgolj na podlagi rezultatov genetskega testiranja z gotovostjo napovedati resnost bolezni. To velja tudi za fenilketonurijo. Zato obliko fenilketonurije določimo predvsem na podlagi klinične slike (tolerirana raven fenilalanina v prehrani - klasična, zmerna, blaga fenilketonurija, blaga hiperfenilalaninemija in učinkovitost zdravljenja s tetrahidrobiopterinom - fenilketonurija BH4 - "občutljiva" ali "neobčutljiva").

Rezultat genetskega testiranja nam seveda daje dragocene informacije o vrsti napake v določenem genu, iz katerih lahko sklepamo na splošno o stopnji poškodbe funkcije genskega izdelka. V primeru običajne mutacije gena PAH, ki povzroči spremembo aminokisline (gradnika beljakovin) arginina v triptofan na položaju 408 v fenilalanin hidroksilazi (R408W), je struktura proteina motena, kar povzroči skoraj popolno izgubo njegove encimske aktivnosti.

Mnogo redkejša mutacija Q226X povzroči prezgodnje "prepisovanje" genetske kode DNA na položaju 226 v "predlogo" RNA, na podlagi katere nato nastane protein. Na podlagi zgolj rezultatov genetskega testa bi torej lahko pričakovali hud potek bolezni pri osebi, ki ima dve zgoraj omenjeni mutaciji.

Kot pa je bilo že omenjeno, medicinska literatura opisuje primere bolnikov s fenilketonurijo, ki na podlagi vrste odkrite genske napake niso uspeli napovedati poteka bolezni. Prisotnost dveh različnih "težkih" mutacij, paradoksalno, lahko povzroči manj resne simptome kot simptomi, predvideni za vsako od teh mutacij posebej.

Obstajajo različne hipoteze, ki pojasnjujejo to stanje. Dovolj je omeniti, da je fenilalanin hidroksilaza sestavljena iz štirih podenot (v primeru običajnega proteina, istega, tako imenovanega homotetramerja), zato mora biti pomembno, kakšni dve mutaciji se bosta pri določenem pacientu "srečali" - torej, kako bodo spremenjene podenote take nenormalne beljakovine delovale skupaj .

Menijo tudi, da spremembe na drugih genih vplivajo na resnost bolezni. Predvidevam, da obe mutaciji, zaznani pri vašem otroku, najdemo na vsaki od dveh kopij gena PAH (ena kopija je podedovana od očeta, druga pa od matere). Če ste z otrokovim očetom opravili genetski test in je eden od vas zdrav nosilec mutacije Q226X, drugi pa mutacije R408W, je to tukaj. Če takšnega testa niste izvedli, ni mogoče izključiti, da sta obe mutaciji, zaznani pri vašem sinu, najdeni skupaj le na eni kopiji gena.Nato je treba na drugi kopiji gena poiskati "blažjo" mutacijo. Ta položaj bi lahko razložil tudi blag potek bolezni vašega sina.

Če imate dodatna vprašanja, se obrnite na mene za genetsko svetovanje.

Lep pozdrav, dr. Krystyna Spodar

Ne pozabite, da je odgovor našega strokovnjaka informativen in ne bo nadomestil obiska zdravnika.

Krystyna Spodar - specialistka na področju klinične genetike pri NZOZ Genomed, ul. Ponczowa 12, 02-971 Varšava, www.nzoz.genomed.pl, e-pošta: [email protected]

Strokovnjak odgovarja na vprašanja o genetskih boleznih in prirojenih malformacijah, dedovanju in prenatalni diagnozi.