Petek, 6. septembra 2013. - Antoni Ribas se še vedno spominja osupljivega obraza svojih spremljevalcev, ko jim je ob koncu prebivališča pred 17 leti rekel, da se odpravlja v ZDA, kjer se bo specializiral za imunologijo tumorjev. Takrat je spodbudo obrambnega telesa za boj proti raku medicinska skupnost obravnavala kot pot, ki je vodila le do mrtve ceste.
Isti obraz presenečenja je tisti, ki so ga verjetno nekateri izmed kolegov videli upajoči rezultati nove generacije zdravil, ki telesu pomagajo, da se sam bori proti tumorskim celicam.
Ta zdravila, ki so še v razvoju, so namenjena preprečevanju, da bi se rakave celice skrile in pobegnile iz celic imunskega sistema, limfocitov. Z vsemi zadržki, ki jih je treba sprejeti v boju proti tej zapleteni bolezni (ali boleznih, je približno 200 različnih in se vsak bolnik na vsakega odziva drugače) in obstajajo tisti, ki govorijo o novi stopnji proti raku.
"Novi napredek, predstavljen na nek način, predstavlja revolucijo v strategiji za zdravljenje bolezni in bo v nekaterih primerih pomenil pre in po njej, " pravi César Rodríguez, znanstveni sekretar španskega društva za medicinsko onkologijo (SEOM), ki se je udeležil predstavitve rezultatov nekaterih teh terapij na kongresu Ameriškega društva za medicinsko onkologijo (ASCO) pred nekaj meseci v Chicagu.
Antoni Ribas, ki je od vseobsegajočega rakavega centra Jonsson na kalifornijski univerzi v Los Angelesu (UCLA) postal eden najuglednejših strokovnjakov za imunologijo tumorjev na svetu, je odgovoren za eno od raziskav, ki je pritegnila največ pozornosti. Katalonski zdravnik in raziskovalec je ponudil prve rezultate (faza I), pridobljene z dajanjem lambrolizumaba - zdravila v razvoju - pri 135 bolnikih z napredovalim melanomom.
Pri 40% bolnikov se je velikost tumorja zmanjšala za več kot polovico. Med tistimi, ki so prejeli najvišji odmerek, se je izboljšalo 52% bolnikov. Na splošno je bil učinkovit v 70% primerov. Po mnenju avtorjev preskušanja je "največja stopnja trajnega odziva na melanom katerega koli zdravila, ki je bilo do zdaj testirano na melanom, in brez resnih stranskih učinkov".
Poleg pridobljenih rezultatov je resnično zanimiva stvar droge sprememba koncepta njegovega mehanizma delovanja. Zdravilo, ki ga je razvil Merck, ne uničuje rakavih celic. Prav tako ne posega v molekularne mehanizme tumorja, da se ne razmnoži. Namesto tega mu uspe deaktivirati ščit, ki ga tumorske celice uporabljajo za prikrivanje, zavajanje in izmikanje napada T limfocitov, celic imunskega sistema, ki so odgovorne za boj proti njim.
Limfociti prepoznajo tumorske celice preko molekule, imenovane programirana smrt 1 (PD-1), ki jo imajo v svoji membrani. Ko ta protein pride v stik s površino neoplastičnih celic, jih prepozna in imunski sistem jih napade. PD-1 bi deloval kot detektor malignih celic limfocitov. Vendar je med odpornimi mehanizmi, ki so jih razvili tumorji proti obrambnim strategijam telesa, protein, ki je na površini nekaterih tumorskih celic in ki blokira detektorje rakavih celic, PD-1. Ta molekula, imenovana PD-L1, se veže na beljakovine PD-1 in jih inaktivira. Limfocit na ta način identificira tumorsko celico kot nevarno in je ne napade, zato se tumor še naprej razmnožuje, ne da bi sprožil odziv imunskega sistema.
V osnovi tega mehanizma so zavore, ki jih je razvilo človeško telo za preprečevanje avtoimunskih procesov. Ti pojavi se sprožijo, kadar pride do neskladja v imunskem sistemu, pri čemer se obramba bori proti zdravim celicam, ki bi jih morale varovati. Komunikacija, ki je vzpostavljena med PD-1 in PD-L1, je del strategij, zasnovanih tako, da imunski sistem prepozna celice telesa same in jih ne šteje za nevarne. Se pravi za napadanje napadalcev ali malignih celic, ki se nenadzorovano razmnožujejo, vendar ne na lastne zdrave celice. Težava nastane, ko se tumorji prikrijejo kot zdrave celice, ki ustvarjajo PD-L1 ali pa jih pretirano izrazijo, kar jim omogoča, da se izognejo iztrebljanju.
Zdravilo, ki ga je razvil Ribas, blokira receptor PD-1 za limfocite, tako da se tumorske celice ne morejo več prikriti kot zdrave. Študija kaže, kako se zaradi tega zdravila limfociti borijo ne le s primarno neoplazmo, ampak tudi z metastazami.
Laboratoriji so spoznali pomen te terapevtske strategije in svoj trud (in svoje vire) namenjajo raziskovanju teh obetavnih poti, ki so že dale prve rezultate. Tak primer je ipilimumab (Yervoy v svojem trgovskem imenu, iz Bristol-Myers Squibb), ki je na španski trg prispel decembra lani za zdravljenje metastatskega melanoma, pri katerem prejšnja terapija ni uspela.
Zdravilo blokira še en T-celični membranski protein (CTLA4), ki zavira tudi aktiviranje obrambnih mehanizmov. Tako kot lambrolizumab se tudi zdravilo veže na receptorje imunskega sistema in jim omogoči napad na neoplastične celice.
Morda prihodnost imunoterapije raka ne blokira ne enega, temveč več stikal, ki izklopijo delovanje limfocitov. Na ta naslov opozarja na še eno od del, ki so bila predstavljena na ASCO. Raziskovalci Ludwigovega centra za imunoterapijo proti raku pri Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku so združili dve zdravili, ki delujeta na zaviralce imunskega nadzora. Eden izmed njih je ipilimumab. Drugo je zdravilo v razvoju, imenovano nivolumab (še en zaviralec PD-1). Kljub dejstvu, da je bilo preskušanje omejeno na majhno skupino bolnikov (86) z metastatskim melanomom, se je pri nekaterih odmerkih pri polovici bolnikov v 12 tednih pojavilo zmanjšanje tumorja za 80%.
To je nekaj najmočnejših delovnih mest. Obstaja pa veliko več zdravil, ki raziskujejo načine, kako odpraviti ovire, ki upočasnijo delovanje limfocitov proti raku. Nekatere so različice na isto temo, na primer inhibicija ligandov tumorskih celic, molekule PD-L1. V tem primeru receptor ni blokiran v limfocitih, kar jim preprečuje delovanje, ampak je vaba, ki jo rak uporablja, da jih zmede.
Bolnišnica Vall d'Hebron v Barceloni sodeluje v preskušanju monoklonskega protitelesa (Medi4736), ki blokira PD-L1, ki ga je razvil laboratorij MedImmune. Javier Cortés, vodja oddelka za raka dojke in centra za melanom, pojasnjuje, da analizirajo njegove učinke pri bolnikih z rakom dojke. "Imamo začasne, a zelo zanimive podatke, " pravi.
Vsekakor še vedno obstajajo nerešena vprašanja, povezana z imunoterapijo, ki se izvaja proti raku. Na primer, različen odziv med pacienti. V nekaterih je omejen, v drugih pa spektakularen. Ribas navaja primer bolnice z melanomom, ki je pred 12 leti sodelovala pri prvih preskušanjih zdravila ipilimumab, in videla, kako je njen tumor izginil. V 10% primerov - kot je ta - je odgovor trajen. Imunski sistem se nauči prepoznati tumorske celice in jih zadržati, kar je prednost pred drugimi načini zdravljenja. "Morda v primerih popolnega odziva, ker imunski sistem teh bolnikov ni tako upočasnjen kot pri ostalih, " pravi Ribas.
Drug vidik, ki čaka na resolucijo, je vedeti, zakaj so bili dobri rezultati pri bolnikih z melanomom in na daljavo z rakom pljuč in ledvic. "V prvih dveh so običajno tumorji, ki jih povzročajo kancerogeni, na primer sonce ali tobak, ki povzročajo mutacije DNK. Verjetno zaradi teh mutacij nastajajo beljakovine, ki jih imunski sistem lahko prepozna kot tuje in jih je lažje prepoznati, «doda zdravnik in raziskovalec UCLA.
Poleg teh vprašanj dobri rezultati, ki jih kaže imunoterapija proti raku, puščajo vse manj prostora za skeptike. "Podatki, ki prihajajo , so spektakularni, " pravi Javier Cortés, "zlasti v primeru melanoma, katerega zdravljenje je v revoluciji." "Imunski odziv začnemo vedeti veliko bolje, da ga lahko izboljšamo in optimiziramo."
Javier Guillem vpliva na to. Ta specialist je vodja medicinske onkologije Valencianskega onkološkega inštituta (IVO), fundacije, specializirane za zdravljenje novotvorb, ki deluje kot referenčni center v Valencijski skupnosti. Guillem je opredeljen kot pretvornik. "Bil sem skeptik imunoterapije, zdaj pa verjamem v to, " pravi s polovičnim nasmehom.
Ta onkolog spominja, da že desetletja uživajo droge (interlevkini, citokini, kot je interferon), ki krepijo imunski sistem pred rakom. Vendar pa ni bilo dobro znano, kako ravnajo. Razlika s trenutnim trenutkom je, da "rak uide obrambnim mehanizmom telesa in zdaj vemo, zakaj." "Zdaj lahko rečem, da verjamem v imunoterapijo, " pravi, "to ni teorija, ampak da začne prinašati dobre rezultate in celo v nekaterih primerih boljše kot pri kateri koli drugi terapiji."
Poleg kemoterapije in prilagojenih načinov zdravljenja, ki temeljijo na genetskih značilnostih vsakega posameznika, vse kaže, da bo onkologija kmalu dobila nova orodja, ki temeljijo na imunoterapiji, rezultat zdravil, ki se že razvijajo, pa tudi ostale vrstice raziskav v postopku. "V zadnjih 10 letih je bilo pridobljenih več znanstvenih informacij, povezanih z rakom, kot v prejšnjih 2000 letih, " pravi Guillem.
Vir:
Oznake:
Družina Spolnost Sex
Isti obraz presenečenja je tisti, ki so ga verjetno nekateri izmed kolegov videli upajoči rezultati nove generacije zdravil, ki telesu pomagajo, da se sam bori proti tumorskim celicam.
Ta zdravila, ki so še v razvoju, so namenjena preprečevanju, da bi se rakave celice skrile in pobegnile iz celic imunskega sistema, limfocitov. Z vsemi zadržki, ki jih je treba sprejeti v boju proti tej zapleteni bolezni (ali boleznih, je približno 200 različnih in se vsak bolnik na vsakega odziva drugače) in obstajajo tisti, ki govorijo o novi stopnji proti raku.
"Novi napredek, predstavljen na nek način, predstavlja revolucijo v strategiji za zdravljenje bolezni in bo v nekaterih primerih pomenil pre in po njej, " pravi César Rodríguez, znanstveni sekretar španskega društva za medicinsko onkologijo (SEOM), ki se je udeležil predstavitve rezultatov nekaterih teh terapij na kongresu Ameriškega društva za medicinsko onkologijo (ASCO) pred nekaj meseci v Chicagu.
Antoni Ribas, ki je od vseobsegajočega rakavega centra Jonsson na kalifornijski univerzi v Los Angelesu (UCLA) postal eden najuglednejših strokovnjakov za imunologijo tumorjev na svetu, je odgovoren za eno od raziskav, ki je pritegnila največ pozornosti. Katalonski zdravnik in raziskovalec je ponudil prve rezultate (faza I), pridobljene z dajanjem lambrolizumaba - zdravila v razvoju - pri 135 bolnikih z napredovalim melanomom.
Pri 40% bolnikov se je velikost tumorja zmanjšala za več kot polovico. Med tistimi, ki so prejeli najvišji odmerek, se je izboljšalo 52% bolnikov. Na splošno je bil učinkovit v 70% primerov. Po mnenju avtorjev preskušanja je "največja stopnja trajnega odziva na melanom katerega koli zdravila, ki je bilo do zdaj testirano na melanom, in brez resnih stranskih učinkov".
Poleg pridobljenih rezultatov je resnično zanimiva stvar droge sprememba koncepta njegovega mehanizma delovanja. Zdravilo, ki ga je razvil Merck, ne uničuje rakavih celic. Prav tako ne posega v molekularne mehanizme tumorja, da se ne razmnoži. Namesto tega mu uspe deaktivirati ščit, ki ga tumorske celice uporabljajo za prikrivanje, zavajanje in izmikanje napada T limfocitov, celic imunskega sistema, ki so odgovorne za boj proti njim.
Limfociti prepoznajo tumorske celice preko molekule, imenovane programirana smrt 1 (PD-1), ki jo imajo v svoji membrani. Ko ta protein pride v stik s površino neoplastičnih celic, jih prepozna in imunski sistem jih napade. PD-1 bi deloval kot detektor malignih celic limfocitov. Vendar je med odpornimi mehanizmi, ki so jih razvili tumorji proti obrambnim strategijam telesa, protein, ki je na površini nekaterih tumorskih celic in ki blokira detektorje rakavih celic, PD-1. Ta molekula, imenovana PD-L1, se veže na beljakovine PD-1 in jih inaktivira. Limfocit na ta način identificira tumorsko celico kot nevarno in je ne napade, zato se tumor še naprej razmnožuje, ne da bi sprožil odziv imunskega sistema.
V osnovi tega mehanizma so zavore, ki jih je razvilo človeško telo za preprečevanje avtoimunskih procesov. Ti pojavi se sprožijo, kadar pride do neskladja v imunskem sistemu, pri čemer se obramba bori proti zdravim celicam, ki bi jih morale varovati. Komunikacija, ki je vzpostavljena med PD-1 in PD-L1, je del strategij, zasnovanih tako, da imunski sistem prepozna celice telesa same in jih ne šteje za nevarne. Se pravi za napadanje napadalcev ali malignih celic, ki se nenadzorovano razmnožujejo, vendar ne na lastne zdrave celice. Težava nastane, ko se tumorji prikrijejo kot zdrave celice, ki ustvarjajo PD-L1 ali pa jih pretirano izrazijo, kar jim omogoča, da se izognejo iztrebljanju.
Zdravilo, ki ga je razvil Ribas, blokira receptor PD-1 za limfocite, tako da se tumorske celice ne morejo več prikriti kot zdrave. Študija kaže, kako se zaradi tega zdravila limfociti borijo ne le s primarno neoplazmo, ampak tudi z metastazami.
Laboratoriji so spoznali pomen te terapevtske strategije in svoj trud (in svoje vire) namenjajo raziskovanju teh obetavnih poti, ki so že dale prve rezultate. Tak primer je ipilimumab (Yervoy v svojem trgovskem imenu, iz Bristol-Myers Squibb), ki je na španski trg prispel decembra lani za zdravljenje metastatskega melanoma, pri katerem prejšnja terapija ni uspela.
Zdravilo blokira še en T-celični membranski protein (CTLA4), ki zavira tudi aktiviranje obrambnih mehanizmov. Tako kot lambrolizumab se tudi zdravilo veže na receptorje imunskega sistema in jim omogoči napad na neoplastične celice.
Morda prihodnost imunoterapije raka ne blokira ne enega, temveč več stikal, ki izklopijo delovanje limfocitov. Na ta naslov opozarja na še eno od del, ki so bila predstavljena na ASCO. Raziskovalci Ludwigovega centra za imunoterapijo proti raku pri Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku so združili dve zdravili, ki delujeta na zaviralce imunskega nadzora. Eden izmed njih je ipilimumab. Drugo je zdravilo v razvoju, imenovano nivolumab (še en zaviralec PD-1). Kljub dejstvu, da je bilo preskušanje omejeno na majhno skupino bolnikov (86) z metastatskim melanomom, se je pri nekaterih odmerkih pri polovici bolnikov v 12 tednih pojavilo zmanjšanje tumorja za 80%.
To je nekaj najmočnejših delovnih mest. Obstaja pa veliko več zdravil, ki raziskujejo načine, kako odpraviti ovire, ki upočasnijo delovanje limfocitov proti raku. Nekatere so različice na isto temo, na primer inhibicija ligandov tumorskih celic, molekule PD-L1. V tem primeru receptor ni blokiran v limfocitih, kar jim preprečuje delovanje, ampak je vaba, ki jo rak uporablja, da jih zmede.
Bolnišnica Vall d'Hebron v Barceloni sodeluje v preskušanju monoklonskega protitelesa (Medi4736), ki blokira PD-L1, ki ga je razvil laboratorij MedImmune. Javier Cortés, vodja oddelka za raka dojke in centra za melanom, pojasnjuje, da analizirajo njegove učinke pri bolnikih z rakom dojke. "Imamo začasne, a zelo zanimive podatke, " pravi.
Vsekakor še vedno obstajajo nerešena vprašanja, povezana z imunoterapijo, ki se izvaja proti raku. Na primer, različen odziv med pacienti. V nekaterih je omejen, v drugih pa spektakularen. Ribas navaja primer bolnice z melanomom, ki je pred 12 leti sodelovala pri prvih preskušanjih zdravila ipilimumab, in videla, kako je njen tumor izginil. V 10% primerov - kot je ta - je odgovor trajen. Imunski sistem se nauči prepoznati tumorske celice in jih zadržati, kar je prednost pred drugimi načini zdravljenja. "Morda v primerih popolnega odziva, ker imunski sistem teh bolnikov ni tako upočasnjen kot pri ostalih, " pravi Ribas.
Drug vidik, ki čaka na resolucijo, je vedeti, zakaj so bili dobri rezultati pri bolnikih z melanomom in na daljavo z rakom pljuč in ledvic. "V prvih dveh so običajno tumorji, ki jih povzročajo kancerogeni, na primer sonce ali tobak, ki povzročajo mutacije DNK. Verjetno zaradi teh mutacij nastajajo beljakovine, ki jih imunski sistem lahko prepozna kot tuje in jih je lažje prepoznati, «doda zdravnik in raziskovalec UCLA.
Poleg teh vprašanj dobri rezultati, ki jih kaže imunoterapija proti raku, puščajo vse manj prostora za skeptike. "Podatki, ki prihajajo , so spektakularni, " pravi Javier Cortés, "zlasti v primeru melanoma, katerega zdravljenje je v revoluciji." "Imunski odziv začnemo vedeti veliko bolje, da ga lahko izboljšamo in optimiziramo."
Javier Guillem vpliva na to. Ta specialist je vodja medicinske onkologije Valencianskega onkološkega inštituta (IVO), fundacije, specializirane za zdravljenje novotvorb, ki deluje kot referenčni center v Valencijski skupnosti. Guillem je opredeljen kot pretvornik. "Bil sem skeptik imunoterapije, zdaj pa verjamem v to, " pravi s polovičnim nasmehom.
Ta onkolog spominja, da že desetletja uživajo droge (interlevkini, citokini, kot je interferon), ki krepijo imunski sistem pred rakom. Vendar pa ni bilo dobro znano, kako ravnajo. Razlika s trenutnim trenutkom je, da "rak uide obrambnim mehanizmom telesa in zdaj vemo, zakaj." "Zdaj lahko rečem, da verjamem v imunoterapijo, " pravi, "to ni teorija, ampak da začne prinašati dobre rezultate in celo v nekaterih primerih boljše kot pri kateri koli drugi terapiji."
Poleg kemoterapije in prilagojenih načinov zdravljenja, ki temeljijo na genetskih značilnostih vsakega posameznika, vse kaže, da bo onkologija kmalu dobila nova orodja, ki temeljijo na imunoterapiji, rezultat zdravil, ki se že razvijajo, pa tudi ostale vrstice raziskav v postopku. "V zadnjih 10 letih je bilo pridobljenih več znanstvenih informacij, povezanih z rakom, kot v prejšnjih 2000 letih, " pravi Guillem.
Vir:
