Kaj je mutacija raka?

Mutacije raka so škodljiva sprememba DNK, ki povzroči izgubo nadzora nad celično delitvijo. Zaradi takšne poškodbe genskega materiala se celice preveč razmnožijo in se ne razlikujejo. Izgubijo tudi sposobnost umiranja, kot je bilo načrtovano. Zaradi te poškodbe tkiva iz mutiranih celic pretirano rastejo - tako nastajajo rakavi tumorji.

Kazalo

1. Kaj je celični cikel?
2. Kako mutacije vplivajo na potek celičnega cikla?
3. Kaj so anti-onkogeni?
4. Kaj so proto-onkogeni?
5. Kateri dejavniki lahko sprožijo onkogenezo?
6. Ali vsaka mutacija raka vodi v raka?
7. Kdaj neoplastične mutacije vodijo do neoplastičnih lezij?
8. Dedne mutacije tumorja

Mutacija raka povzroči izgubo mehanizmov, ki blokirajo prekomerno razmnoževanje celic. Poškodovan je tudi proces načrtovane celične smrti, torej apoptoze. Ne smemo pozabiti, da vsaka mutacija DNA ni mutacija raka. Da bi prišlo do škode, ki vodi do tumorja, mora biti sprememba v genih, ki nadzorujejo celični cikel.

Kaj je celični cikel?

Celični cikel je vrsta procesov, ki vodijo do delitve celic. V bistvu ga lahko razdelimo na medfazno in delitveno. Interfaza služi rasti, sintezi DNA in kopičenju snovi v celici. Pravilna delitev somatske celice, torej celice, ki gradi telo, vodi do tvorbe dveh gensko enakih celic.

Cikel nadzirajo posebni proteini, ki spadajo v skupine ciklinov in kinaz. Te snovi so odgovorne za sporočanje prehoda v naslednjo fazo cikla in začetek delitve. To sporočilo lahko prihaja iz jedra ali od zunaj, iz drugih tkiv v telesu.

V telesu je večina celic v načinu G0 ali v fazi mirovanja. Cikel delitve se zgodi, ko prejmejo ustrezen spodbudni signal.

Kako mutacije vplivajo na potek celičnega cikla?

Če so geni, ki vsebujejo informacije, potrebne za sintezo beljakovin, ki nadzorujejo celični cikel, poškodovani, se lahko celica nenadzorovano deli. Ta sprememba se imenuje mutacija raka. Posledično je celica neobčutljiva na signale, ki jo pozivajo, naj se neha deliti.

Gene, odgovorne za nadzor celičnega cikla, ki so podvrženi mutacijam, lahko razdelimo na proto-onkogene in anti-onkogene.

Kaj so anti-onkogeni?

Anti-onkogeni so geni, ki so odgovorni za zaviranje delitve celic. Drugo ime zanje so supresorski geni. Ta kategorija med drugim vključuje:

• Gen TP53 - "varuh genoma", sodeluje pri sprožitvi programirane smrti poškodovanih celic. Mutacija tega gena se pojavi pri 50% neoplastičnih lezij
• RB1 - rak mrežnice je pogosto povezan s poškodbo tega gena
• Mutacije BRCA1 v tem genu lahko povzročijo raka dojke
• BRCA2 - rak dojke in rak jajčnikov sta lahko povezana z mutacijo tega gena
• genska mutacija APC lahko povzroči raka debelega črevesa

Beljakovine, ki jih kodirajo ti geni, ščitijo pred razvojem raka. Anti-onkogeni sodelujejo tudi pri popravilu DNA in nadzoru razvoja živčnega sistema. Nadzirajo napredovanje celice v naslednje faze cikla.

Če je DNA poškodovana, proteini, ki jih kodirajo anti-onkogeni, blokirajo prehod v naslednjo fazo delitvenega procesa. Zaradi tega so geni varuhi, ki varujejo stabilnost DNK v telesnih celicah.

Če pride do mutacije, to je spremembe informacij, ki jih vsebujejo antonkogeni, delitev celic ni ovirana. Posledično se celice s poškodovano DNK še naprej delijo. To pomeni nenadzorovano množenje kljub pomanjkljivosti. To je pot do nastanka neoplastičnih sprememb.

Kaj so proto-onkogeni?

Proto-onkogen je gen, ki ga najdemo v zdravi celici in se lahko z mutacijo spremeni v gen za raka. Temu poškodovanemu genu pravimo onkogen. Ta skupina vključuje gene:

• SIS
• HST
• RET
• erb A
• N-myc
• Jarek
• Abel
• H-RAS

Protonkogeni v zdravi celici opravljajo številne funkcije. V to skupino spadajo geni, potrebni za sintezo rastnega faktorja, receptorja in regulatornih proteinov. Njihova vloga je sprožiti in nadzorovati delitev celic. Vključeni so tudi v proces apoptoze.

Pretvorba proto-onkogena v onkogen je pogosto povezana s kromosomsko mutacijo. To pomeni na primer prenos fragmenta enega kromosoma v drugega ali podvajanje fragmenta vsebine, ki je na njem. Primer je kromosom Philadelphia, ki ga najdemo pri 90% bolnikov s kronično mieloično levkemijo.

Proces pretvorbe proto-onkogeno v onkogen imenujemo onkogeneza. Antitikogeni so geni, ki zavirajo ta proces.

Kateri dejavniki lahko sprožijo onkogenezo?

Onkogenezo lahko povzroči kromosomska ali točkovna mutacija, torej tista, ki prizadene posamezen gen. Takšna sprememba je lahko tudi posledica vključitve DNA onkogenega virusa v celico.

Dejavnike, ki povzročajo onkogenezo, lahko razdelimo na kemične, fizikalne in biološke.

• Kemični dejavniki, ki povzročajo onkogenezo

Kemična sredstva so različne vrste snovi z mutagenimi lastnostmi. Te snovi so znane kot rakotvorne snovi. Razdeljeni so v dve skupini: pobudniki in spodbujevalci rakotvornosti. Promotorji vključujejo endogene snovi, ki spodbujajo razvoj neoplastičnih sprememb, kot so estrogeni ali citokini.

Pobudniki so snovi, ki povzročajo mutacije DNA, ki vodijo do rakave lezije. Primeri snovi so:

• arzen
• azbest
• benzen
• niklja
• alkohol
• alkilirajoča zdravila
• aflatoksin - strupena snov, ki jo proizvaja plesen
• proizvodi, ki nastanejo pri zgorevanju tobaka
• dioksini
• radikali

• Fizične rakotvorne snovi

Ta kategorija dejavnikov vključuje ionizirajoče sevanje in UV sevanje.

• Biološke rakotvorne snovi

Onkogeni virusi so razvrščeni med biološke rakotvorne snovi. Vsi virusi se razmnožujejo z vstavljanjem svoje DNK v genski material gostitelja. Nekateri med njimi uvajajo gene, ki povzročajo nenadzorovano rast in razmnoževanje okužene celice. Na ta način vodijo do nastanka neoplastične spremembe. Ocenjuje se, da je 15% človeških malignih tumorjev posledica tumorskih mutacij, ki jih povzroča delovanje onkovirusov.

Primer onkogenega virusa je HPV, ki povečuje tveganje za razvoj raka materničnega vratu. Za zaščito pred to rakotvorno snov je zdaj na voljo cepivo proti HPV.

Drugi onkovirusi:

• HHV -8 - herpesvirus 8 (virus Kaposijevega sarkoma)
• HBV - virus hepatitisa B.
• HCV - virus hepatitisa C.
• EBV - virus Epstein-Barr

Ali vsaka mutacija raka vodi v raka?

Do sprememb DNK pride pogosto. Nastanejo spontano ali kot posledica delovanja rakotvornih dejavnikov. Večino škode odstranijo znotrajcelični mehanizmi za popravilo.

Če so spremembe prehude, se celica usmeri v apoptozo, tj. Programirano samomorilno smrt. Namen tega postopka je odstraniti okvarjene celice. Če ta mehanizem ne bo deloval, se bo razvil neoplastični proces.

Kdaj neoplastične mutacije vodijo do neoplastičnih lezij?

Ko mutacija vpliva na gene, ki kodirajo proteine, odgovorne za popravilo DNA in stabilnost genoma, se v genskem materialu zgodi veliko novih poškodb. V takšni situaciji nastane veliko različnih tumorskih mutacij.

V tako spremenjeni celici so ogroženi mehanizmi, ki nadzorujejo cikel delitve in mehanizem programirane smrti. Nestabilnost genoma se povečuje z zaporednimi mutacijami, kar pomeni, da se nove lezije pojavljajo hitreje.

Situacija vodi do izgube homeostaze in pridobitve lastnosti neoplastičnega fenotipa. To pomeni, da so poškodovane celice videti drugače kot zdrave celice in prenehajo opravljati fiziološke funkcije v telesu.

Novotvorbe so multigene genske bolezni. To pomeni, da posamezna mutacija neposredno ne povzroči neoplastične spremembe. Patološki procesi v celicah in tkivih potekajo, ko kot posledica začetne mutacije nastanejo kasnejše mutacije, ki skupaj vodijo do izgube nadzora nad razmnoževanjem in programirane smrti.

Dedne mutacije tumorja

Ocenjuje se, da je 5-10% vseh primerov raka povezanih z dedno genetsko nagnjenostjo. To je posledica dejstva, da se mutacije lahko prenašajo med generacijami. Če imamo gen z napako, le povečamo verjetnost za razvoj bolezni, ker so raki večgenerne bolezni.

Primer je poškodovan gen BRCA1, ki poveča tveganje za razvoj raka dojke.

Drug primer je nenormalni RB, povezan z retinoblastomom. To pa ne pomeni, da imamo opravka z dedno obliko raka.

Rak povzroči številne prekrivajoče se mutacije, niti en poškodovan gen.

Literatura

1. Radzisław Kordek (ur.): Onkologija. Učbenik za študente in zdravnike. Gdansk: VIA MEDICA, 2007.
2. Scheffner in sod. (1990). Onkoprotein E6, kodiran s humanim papiloma virusom tipa 16 in 18, spodbuja razgradnjo s. 53. Celica 63: 1129-1136., Spletni dostop
3. Przemysław Kopczyński, Maciej R. Krawczyński, "Vloga onkogenov in genov za supresijo tumorjev v onkogenezi" Nowiny Lekarskie 2012, 81, 6, 679–681, spletni dostop
4. "Molekularna biologija raka" Janusz A. Siedlecki, Osnove klinične onkologije

O avtorju

Sara Janowska, doktorska študentka interdisciplinarnega doktorskega študija s področja farmacevtskih in biomedicinskih znanosti na Medicinski univerzi v Lublinu in Inštitutu za biotehnologijo v Białystoku, diplomirana farmacevtka na Medicinski univerzi v Lublinu s specializacijo iz rastlinske medicine. Magistrirala je v zagovoru na področju farmacevtske botanike o antioksidativnih lastnostih izvlečkov iz dvajsetih vrst mahov. Trenutno se v svojem znanstvenem delu ukvarja s sintezo novih snovi proti raku in proučevanjem njihovih lastnosti na celičnih linijah raka. Dve leti je delala kot magistra farmacije v odprti lekarni.

Več člankov tega avtorja